장수유전자, 시르투인(sirtuin)

시르투인(sirtuin) 혹은 서투인은 탈아세틸화(Deacetylation) 효소 단백질인데 지난 20여 년간 많은 연구들을 통해 세포의 노화를 지연시키고 개체의 수명을 증가시키는 유전자로 알려져 왔다. 노화, 전사(DNA로부터 RNA를 만들어 내는 과정), 세포자살, 염증반응, 그리고 스트레스 저항성, 에너지 효율성 및 칼로리가 낮은 상황에서의 민감성 등 다양한 범위의 세포 활동에 영향을 준다. 또한 시르투인은 생체 시계와 미토콘드리아의 생체내 합성을 조절한다. 시르투인 유전자는 젊은 세포에서 만들어지다가 세포가 노화하면서 감소한다.

 

시르투인(Sirtuin)의 이러한 노화 지연 효과는 텔로미어의 감소 억제와 유전체 완전성 유지, DNA 수선 향상 등을 통해 이루어지며 발현되는 양에 따라 노화에 영향을 주고, 식이 제한에 의한 수명연장도 이루어진다고 한다. 

 

시르투인(sirtuin)은 효모에서 처음 발견됐다. 이후 연구에서 사람을 포함한 포유류에도 시르투인 유전자가 7개 있으며 몸의 거의 모든 세포에서 만들어지는 것이 밝혀졌다. 이 단백질의 역할은 DNA에서 아세틸그룹을 제거하는 역할을 하는데 아세틸그룹이 있으면 해당 유전자가 쉽게 발현된다. 노화를 촉진하는 유전자에 붙어있는 아세틸그룹이 시르투인 단백질에 의해 제거되면 노화촉진 유전자발현이 느려진다. 식물에서도 사람의 서투인 유전자와 염기서열이 유사한 유전자가 발견되었다.

 

 2004년 미국 하버드 의대 하임 코언 박사는 식이 제한으로 수명이 연장되는 이유를 시르투인을 만드는 유전자(SIRTn)의 활동이 증가하기 때문이라는 사실을 발표했다. 

미국 MIT의 레오나르드 가렌티 교수팀은 칼로리를 제한한 경우 생물이 더 오래 산다는 경험적인 관찰(1935년 쥐에서 처음 발견)을 통해 여기에 관여하는 유전자 연구를 시작했고 1999년 대학원생 맷 캐벌린이 효모에서 SIRT2 유전자가 바로 장수 유전자임을 밝혔다. 포유류의 경우 SIRT1으로 불리며 시르투인 유전자 7개 가운데 하나다. 열량제한, 즉 먹을 게 부족해지면 세포 안 대사경로에 변화가 생기면서 장수 유전자가 활성화된다. SIRT2 유전자가 발현돼 만들어진 단백질은 아세틸 기를 떼어냄으로써 DNA이중나선이 더 촘촘히 감기게 해 유전자 발현이 잘 안 되게 하는 역할을 한다. 가설에 따르면 SIRT2가 억제하는 건 노화촉진 유전자들로 그 결과 노화가 늦춰진다는 것이다.

 

사람에서도 열량제한이 수명연장으로 이어질까. 열량제한은 식사량을 3분의 1이나 줄이는 것이므로 상당히 과격한 방법이다. 그런데 지난 2009년 미국 위스콘신국립영장류연구소(WNPRC) 연구는 영장류인 붉은털 원숭이에 대한 20년 추적연구에서 칼로리를 30% 낮춘 원숭이 집단이 수명이 길었을 뿐 아니라 암, 심장질환, 당뇨병 같은 질환에 걸릴 가능성도 낮았다고 보고했다. 즉 ‘칼로리 섭취를 대폭 줄이면 보다 건강하게 오래 살 수 있다’는 것이다.

 

곽상수 한국생명공학연구원 책임연구원·UST 교수는 '장수유전자 연구가 진전되면서 늙은 세포를 젊은 세포로 되돌리는 '회춘약'이 개발되고 있다. 하버드대 싱클레어 교수 등은 비타민 B3(niacin)의 일종인 NMN(nicotinamide mononucleotide)이 노화로 인해 저해되는 다양한 기능을 다시 활성화시키는 역할을 확인했다. NMN은 비만인 생쥐 암컷들과 그 새끼들의 2형 당뇨병을 치료한다는 연구결과도 있다. NMN은 7가지 서투인의 활성을 모두 증진시켜 가장 희망적인 회춘약이 될 것으로 기대된다. 현재 사람을 대상으로 한 연구가 진행 중이다. NMN은 인간세포와 식물에도 적은 양으로 만들어지지만 양산을 위한 미생물배양이 이루어지고 있다. NMN 이외에도 장수약·항노화제로는 식물에서 메트포르민·레스베라트롤·케르세틴 등이 연구되고 있다'라고 말한다. 

한 연구에서는 효모를 두 그룹으로 나눠 한쪽에만 먹이(포도당) 양을 줄여 섭취열량을 75%까지 제한한 결과, 미토콘드리아 내에 NAD가 많이 생성되고 이로 인해 시르투인 유전자 활동이 증가했다.
NAD(Nicotinamide Adenine Dinucleotide)는 세포의 에너지 대사과정에서 중요한 역할을 하는 조효소로 탄수화물, 지방, 단백질 분해반응에 작용한다. NAD는 니아신(비타민B₃)을 원료로 간에서 만들어져 간에 저장된다. 니아신 보충제를 복용하면 당뇨병이나 고지혈증, 동맥경화증을 예방하는 데 도움이 된다. 또 혈중 콜레스테롤이 낮아지고 심혈관계 질환이 줄어든다고 보고된 적이 있다. 이 같은 질병 예방 효과는 니아신 자체에서 비롯된 것이 아니라 니아신이 미토콘드리아 안에서 NAD 생성량을 늘려 시르투인 유전자를 활성화했기 때문에 나타난 결과로 보고 있다.

쥐를 대상으로 당뇨병이나 암이 생기도록 유전자를 조작해 인위적으로 수명을 단축시킨 뒤 섭취열량을 제한하는 실험을 했다. 그 결과 쥐들은 질병을 앓기는 했지만 예상보다 오래 살았다. 섭취열량을 줄여서 시르투인을 활성화하면 병든 쥐도 오래 살 수 있다.

시르투인 유전자의 명령을 실행하는 단백질(시르투인)을 활성화하면 당뇨병이나 심장병, 고혈압과 같은 대사증후군 질병을 예방ㆍ치료할 수 있다. 특히 의학의 힘을 빌리지 않고 스스로의 노력으로 시르투인 유전자를 활성화할 수 있다는 것이다. 인류가 빙하기에도 살아남은 이유는 섭취열량이 줄어들자 시르투인 유전자가 활성화되어 강한 생존력을 갖게 됐다는 주장도 있다

운동을 하면 미토콘드리아 숫자가 늘어나고 시르투인이 활성화된다. 미토콘드리아는 세포 소기관의 하나로 세포호흡에 관여한다. 호흡이 활발한 세포일수록 많은 미토콘드리아를 함유하고 있으며 에너지를 생산하는 공장으로 불린다. 미토콘드리아는 우리 몸에는 약 60조개의 미토콘드리아가 있는 것으로 알려져 있다.

문제는 생명의 원천인 미토콘드리아가 세포호흡 과정 중에 부산물로 활성산소를 발생시킨다는 점이다. 체내에서 발생하는 활성산소의 90% 이상이 미토콘드리아에서 나오며 활성산소는 알려진 것처럼 암과 같은 각종 질환을 유발한다. 인간이 숨을 쉬고 산소를 이용해 에너지를 만들어 사는 동안에는 활성산소로부터 자유로울 수 없다.

저열량식과 운동으로 질 좋은 미토콘드리아를 많이 만들어야 한다. 고성능 미토콘드리아가 많이 생성되면 내장지방이 줄어들기 시작하고 대사증후군을 막는 아디포넥틴이 혈액으로 점점 더 많이 분비된다. 이와 연동해 활성산소를 제거하는 유전자나 줄기세포 노화를 억제하는 유전자, 수명을 늘리는 시르투인 유전자 등이 발현된다.